X 注冊生物鏈會員

掃描二維碼關注生物鏈
上科大團隊獲重大突破 有望為眼部疾病治療提供新思路
來源:中國科技網   發布者:ailsa   日期:2018-08-27   今日/總瀏覽:11/11575

圖說:生命科學與技術學院助理教授徐菲  來源/上科大供圖

近日,上海科技大學iHuman研究所的科研團隊在人體細胞信號轉導研究領域再獲重大突破,成功解析了首個人源卷曲受體三維精細結構,揭示了卷曲受體在無配體結合情況下特有的“空口袋”結構特征,及其有別于以往解析的G蛋白偶聯受體的激活機制。這一成果于今天凌晨在國際頂尖學術期刊《自然》(《Nature》)上在線發表,該突破或為眼部疾病治療提供新思路。

人體細胞表面分布著許多G蛋白偶聯受體(GPCR),其功能相當于細胞的“信號兵”。這些“信號兵”負責細胞間的信息交流,進而廣泛參與人體生理或病理狀態的調節。它們與人們的日常生活密切相關——比如眼睛能看到燦爛的陽光,鼻子能聞到花朵的芬芳,舌頭能嘗到食物的酸甜苦辣,其失調將導致疾病的發生。因此,GPCR是藥物研發領域的“寵兒”,目前市場上超過30%的在售藥物都以GPCR為靶點。

卷曲受體(Frizzled)由于結構上具有七次跨膜螺旋的保守性,被通常認為是一類非典型的GPCR,包括了十個“兄弟姐妹”,負責介導細胞中控制發育的基本信號通路——Wnt信號通路。因此,卷曲受體與組織內穩態、胚胎發育、血腦屏障的生成密切相關,其異常表達調控與多種人類疾病包括癌癥有關,是一類新興的癌癥治療靶點。其中Frizzled4對維持血腦屏障/血眼屏障的完整性發揮至關重要的作用,調控Frizzled4/Norrin通路中相關蛋白的表達能調節血腦/血眼屏障的開關,這為藥物小分子進出大腦提供了精密的調控方案。“當時選擇Frizzled4受體來研究,就是因為這個受體的結構獨特性和重要生物學功能吸引了我,尤其是在眼部視網膜病變等病理過程中的關鍵作用。”論文第一作者楊仕璠表示。

圖說:Frizzled4受體結構側視圖以及狹窄的配體結合口袋展示  來源/上科大供圖

“以往發表的GPCR結構通常都有一個或多個配體分子用于穩定受體的活躍位點,使得蛋白更加穩定易于結晶;而該研究中的卷曲受體Frizzled4缺乏這樣一個能夠用來穩定蛋白的配體分子,因此要想獲得穩定的蛋白和高質量的晶體就非常困難。”論文通訊作者、生命學院助理教授徐菲介紹,“為此,我們花了近三年時間反復篩選蛋白的表達載體和結晶條件。我們報道的這個卷曲受體結構成為已知的第一個真正意義上空口袋的受體結構。這為基于結構的藥物設計提供了重要的研究基礎。”

有趣的是,研究者發現解析的卷曲受體跨膜結構域的精細結構中的配體結合口袋是空的。經一系列結構分析和分子動力學模擬研究,證明這個口袋區別于典型的GPCR,這顛覆了傳統意義上對GPCR的認識。因此,研究團隊提出,針對卷曲受體的藥物設計需要尋找新的切入點。進一步地,團隊通過長微秒尺度的分子動力學模擬和一系列突變與信號通路功能實驗,提出了大膽的假設:即Frizzled4以及其他的卷曲受體可能不是通過典型的GPCR激活構象變化來傳遞信號,其激活機理值得進一步探索。

相關新聞
有什么时时彩计划软件